syndrome de down ( trisomie 21)

Le syndrome de Down, aussi appelé trisomie 21, est une maladie chromosomique congénitale provoquée par la présence d'un chromosome surnuméraire pour la 21e paire. Ses signes cliniques sont très nets, on observe un retard cognitif, associé à des modifications morphologiques particulières.

C'est l'une des maladies transmises génétiquement les plus communes, avec une prévalence de 9,2 pour 10 000 naissances vivantes, aux USA. L’incidence est d'environ 1 pour 800 naissances, toutes grossesses confondues et varie en fonction de l'âge de la mère : environ 1/1500 à 20 ans, 1/900 à 30 ans et 1/100 à 40 ans.

L'un des traits les plus notables est le déficit du développement cognitif, mais aussi un ensemble varié d'autres malformations congénitales comme des cardiopathies. Le QI des enfants atteints de syndrome de Down est extrêmement variable.

Près de 30 % des patients souffrent de complications dites « orthopédiques » imposant l'hospitalisation et le pourcentage (hanches) devrait croître au prorata de l'allongement de l'espérance de vie de tous. Les anomalies musculo-squelettiques sont volontiers source de complications, luxations, dysplasie acétabulaire, instabilité articulair

Historique
Le médecin britannique John Langdon Down (1828-1896) publie en 1866 un article intitulé Observations sur une classification ethnique des idiots dans lequel il classe les idiots selon des caractéristiques physiques et ethniques et dans lequel il donne une description clinique détaillée de la maladie qu’il appelle « idiotie mongoloïde » : « Un très grand nombre d'idiots congénitaux sont typiquement mongols [...] Les cheveux ne sont pas noirs, comme chez les vrais Mongols, mais de couleur brune, raides et étriqués. La face est plate et large, et dénuée de proéminence. Les joues sont rondes et élargies latéralement. Les yeux sont placés en oblique, et les canthi internes sont anormalement distants l'un de l'autre. La fissure palpébrale est très étroite. Le front est plissé transversalement [...] Les lèvres sont larges et épaisses avec des fissures transversales. La langue est longue, épaisse, et râpeuse. Le nez est petit. La peau à une teinte légèrement jaunâtre, déficiente en élasticité, donnant l'apparence d'être trop large pour le corps [...] il ne peut y avoir aucun doute que ces caractéristiques ethniques sont le résultats d'une dégénérescence [...] Le type mongolien d'idiotie représente plus de 10 pour cent des cas qui se sont présentés à moi. Ce sont toujours des idiots congénitaux, et jamais la conséquence d'accidents après la vie intra-utérine [...] Ils ont une capacité considérable d'imitation [...] Ils sont comiques [...] Ils sont habituellement capables de parler; le langage est simplet et indistinct, mais peut être amélioré grandement par une méthode bien dirigée de gymnastique de la langue. La faculté de coordination est anormale, mais pas si défectueuse qu'elle ne puisse être grandement renforcée. »

Le médecin français Jérôme Lejeune et son équipe publient en 1959 un article dans lequel ils décrivent que la maladie est causée par la présence d'un chromosome supplémentaire, il y a trois chromosomes 21 au lieu de deux. C'est la première anomalie génétique décrite chez l'homme, et c'est la première maladie pour laquelle est mise en évidence la relation entre le génotype et le phénotype. Elle est renommée par Lejeune, « trisomie 21 », « tri » voulant dire « trois » et « some » voulant dire « chromosome », c’est-à-dire « trois chromosomes 21 ».


Traits cliniques

Morphologie
Faciès rond,
Fentes palpébrales (des paupières) obliques et étroites
Repli de l'angle cutané interne des paupières (épicanthus, proéminent).
Langue épaisse.
Enfant qui tend à être de petite taille
Sont également volontiers notés :
Nuque Large.
Oreilles implantées bas, mal ourlées.
Mâchoire étroite, entraînant, en l'absence d'opération, une gêne considérable (langue épaisse) et l'amenant, surtout chez l'enfant, à la sortir fréquemment de la bouche (protrusion de la langue).
Mains barrées d'un seul pli palmaire très marqué, doigts courts.
L'hyperlaxité ligamentaire est généralisée.
La croissance et le développement sont retardés avec le début de la marche habituellement observé seulement à l'âge de 2 ou 3 ans.

Des malformations d'organes
Très fréquentes et devront être recherchées dès le diagnostic de certitude posé (par le caryotype, voir plus bas) : canal atrio-ventriculaire, atrésie digestive, anomalies urinaires, oculaires, ostéo-articulaires.


Psychomotricité
Le retard mental est hétérogène : QI est généralement situé entre 20 et 60 alors qu'un QI moyen est de 100.
Les acquisitions sont retardées (marche vers 2 ans, langage)
Le développement des aptitudes sociales et affectives est, dans la grande majorité des cas, normal.

Croissance
La taille définitive est le plus souvent inférieure à la moyenne.

L’adolescence et la puberté, vont entraîner comme chez les autres jeunes, des comportements sexuels et affectifs qui demanderont à être accompagnés, expliqués par les adultes. Des groupes de parole avec un professionnel peuvent leur permettre d’avancer dans la construction de leur identité d’adolescent et d’adulte.

Une femme trisomique 21 a une probabilité de 50 % d'avoir un enfant atteint. Le vieillissement est accéléré.


Trisomie 21

Caryotype d'un garçon trisomiqueLa présence d'un troisième chromosome 21 est la cause de la pathologie. Le mécanisme de la présence du chromosome supplémentaire est important à connaître pour le conseil génétique. La réalisation du caryotype permet de connaître le mécanisme.

Trisomie 21 libre
La formule chromosomique de la personne atteinte de trisomie 21 est donc 47, 21+. Le chromosome 21 supplémentaire vient presque toujours de la mère. L'origine de cette maladie génétique se situe lors de la gamétogénèse, et plus précisément à la mauvaise répartition des chromosomes homologues au cours de la première métaphase de la méiose. Un des gamètes ainsi formé comportera deux chromosomes de la 21e paire, au lieu d'un seul, ce qui, après fécondation de ce gamète par un autre « normal » formera une cellule œuf dont la 21e paire possède 3 chromosomes.


Trisomie 21 par translocation

Translocation d'un bras du chromosome 21 sur le chromosome 14Il s'agit de la fusion de deux chromosomes 21 par le mécanisme dit de translocation. Il s'agit donc d'un chromosome apparent ayant le contenu génétique de deux chromosomes. La formule chromosomique de la personne atteinte de cette forme de trisomie 21 est donc 45,XY der(21)t(21;21) ou 45,XX der(21)t(21;21).

La trisomie 21 par translocation est toujours héritée de l'un des parents. Il faut dans ce cas pratiquer un caryotype chez les parents si l'on veut identifier le porteur de l'anomalie.


Évaluation anténatale du risque de trisomie 21
La trisomie 21 est la cause la plus fréquente de retard mental responsable de 25 % des handicaps mentaux chez les enfants d’âge scolaire . Il s’agit, parmi les anomalies chromosomiques observées en cours de grossesse, de celle dont l’incidence est la plus élevée : aux alentours de 1/770 naissances soit 1,3/1000 naissances. Actuellement, avec l'utilisation des techniques modernes de dépistage la proportion a été repoussée à 1/2000 naissances. En France on relève de 65 000 à 70 000 individus porteurs de la trisomie 21.

La possibilité de permettre aux parents de connaître le risque d'avoir un enfant atteint de cette maladie est donc apparue comme évidente.

Le principe de l'évaluation consiste donc à évaluer le risque de trisomie 21 afin de pouvoir décider si le risque de la ponction est tolérable. Le but de l'évaluation du risque est, lorsque le risque est élevé, de permettre aux futurs parents de décider ou non de pratiquer une amniocentèse afin de faire le diagnostic. Le seuil de tolérance est un choix arbitraire, il est en effet difficile de comparer le risque de tuer un fœtus sain avec celui de permettre la naissance d'un enfant trisomique.

Le but des examens de dépistage est en fonction d’un ou de plusieurs paramètres cliniques ou para-cliniques, de séparer les femmes enceintes en deux sous populations :

Une population dont le risque est jugé bas et pour laquelle on va s’abstenir de réaliser tout prélèvement invasif en lui expliquant néanmoins que le risque nul n’existe pas et qu’elle doit donc ne pas méconnaître le fait qu’un risque minime persiste.
Une population estimée à haut risque pour laquelle un examen invasif va être proposé au couple après information concernant le risque lié à la méthode de diagnostic employée.
Aujourd’hui, pour la plupart des gens, la question de la trisomie 21 est quasiment réglée grâce au dépistage et au diagnostic prénatal qui supprime le problème ; beaucoup ne sont même pas conscients que cette suppression du problème passe par la suppression du patient lui-même, au cours d’une interruption de grossesse.

L'évaluation d'un risque fait appel à des méthodes statistiques et de probabilités suivantes :

Avoir des signes pertinents, c'est-à-dire connaître la sensibilité, la spécificité, la valeur prédictive positive et négative et enfin la prévalence du signe.
Article détaillé : Sensibilité (statistique).
Pouvoir calculer la probabilité individuelle qu'a un patient d'avoir une pathologie donnée après passage d'un test de dépistage et en partant d'un risque initial déterminé dans la population à laquelle appartient ce patient : utilisation du théorème de Bayes.
Article détaillé : Théorème de Bayes.

En pratique, le calcul du risque de trisomie 21
Le calcul du risque est basé sur le risque a priori qui est fonction de l'âge gestationnel et l'âge de la mère. En effet, le risque de trisomie 21 diminue durant la grossesse car environ 30% des fœtus atteints de trisomie 21 décèdent in utero.

Évolution du nombre de grossesses total pour une naissance avec trisomie 21, en fonction de l'âge ma

Avant le test, une femme a un risque d'avoir un fœtus atteint de trisomie 21 : c'est le risque pré-test. Après le test, une femme a un risque d'avoir un fœtus atteint de trisomie 21 : c'est le risque post-test. Le rapport de vraisemblance ou likehood ratio est le nombre multiplicateur qui permet de passer du risque pré-test au risque post-test.

Si un signe est présent dans 50% des fœtus atteints de trisomie et 5% chez les fœtus non atteints, le rapport de vraisemblance est de 10 c'est-à-dire que le risque est multiplié par 10. Le rapport de vraisemblance est aussi vrai dans l'autre sens. Si un signe est présent dans 20% des fœtus atteints de trisomie et 40% chez les fœtus non atteints, le rapport de vraisemblance est de 0,5 c'est-à-dire que le risque est divisé par 2.

Il faut aussi être sur que les signes utilisés ne soient pas liés entre eux c'est-à-dire que l'un ne dépend de l'autre. Il faut que les signes soit statistiquement indépendants.

Le risque intégré effectué par certains obstétriciens c’est-à-dire le risque donné par la mesure de la clarté nucale et le risque donné par les dosages de l'H.C.G et de l'alpha-fœto-protéine (la prise de sang proposée en France à toutes les femmes enceintes) est l'intégration de tous les rapports de vraisemblance. Il nécessite l'utilisation de logiciel qui élimine le risque maternel dans un des deux calculs.

Le risque à partir duquel on réalise un caryotype dépend des pays ; il est de 1/300 en Angleterre et de 1/250 en France.


Anomalies mineures :
hypoplasie ou absence des os propres du nez,
fémur court, inférieur au 5e centile pour l'âge,
épaisseur de nuque supérieure à 6 mm à 20 semaines,
écartement important entre le premier et le deuxième orteil,
brièveté de la deuxième phalange du cinquième doigt (brachymésophalangie),
langue protruse...
Anomalies majeures :
des malformations cardiaques (canal atrio-ventriculaire et en particulier) (dans 40% des cas),
des sténoses digestives (dans 10 à 18 % des cas) (image en « double bulle » de sténose duodénale).

Biochimie
L'évaluation se fait entre 14+0 semaines d'aménorrhée et 17+6 semaines d'aménorrhée. Les marqueurs utilisés sont l'alpha-fœtoprotéine et l'HCG libre. Certains laboratoires ajoutent l'estriol plasmatiques mais l'ajout de ce troisième marqueur n'augmente la sensibilité et est de fait peu employé. Cette technique d'évaluation par trois marqueurs sériques se nomme le triple test. Certains laboratoires pondèrent le résultat en fonction du poids de la patiente et/ou du nombre de cigarettes fumées par jour.



je suis désolé si ce n'est pas toujours très bien mais il faut savoir que forumactif a un très mauvais système quand on écrit ...
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